Анализ литературы по проблемам диагностики, лечения и профилактики хронического алкоголизма, последствий злоупотребления этанолом, показал что биохимическая диагностика алкоголизма несовершенна, фармакологические средства профилактики болезни отсутствуют, а его лекарственная терапия в значительной степени симптоматична [Морозов Г. В., Иванец Н. Н., 1983; Анохина И. П., Боган Б. М., 1984; Буров Ю. В., Ведерникова Н. Н., 1985; Гриненко А. Я. и др., 1993; Chan, 1990; CaretaL, 1994]. Необходимым условием целенаправленного поиска средств профилактики и лечения алкоголизма является выяснение молекулярных механизмов действия эта-нола и продуктов его обмена на ткани организма, главным образом, головной мозг и печень.
Формирование алкогольной зависимости обусловлено нарушением функционирования различных биохимических и физиологических процессов, многие из которых можно рассматривать в качестве первичных патогенетических факторов алкоголизма. К таким факторам можно отнести усиленное образование в печени ацетальдегида из этанола при его избыточном поступлении в организм [Островский Ю. М. и др., 1988], дезорганизующее действие этанола на мембраны мозга [Борисенко С. А., 1987; Li et al., 1994], синтез в ткани мозга алкалоидов с морфиноподобным действием [Буров Ю. В., Ведерникова Н. Н., 1985; Lieber, 1994], торможение синтеза рнк и белков мозга [Бородкин Ю. С., Усатенко М. С., 1982; Усатенко М. С., 1991; Nordmann, 1994], изменение функциональной активности нейроме-Диаторных систем мозга [Анохина И. П., Коган Б. М., 1984; Анохина И. П., 1992; Калишевич С. Ю., 1989; Калишевич С. Ю. и др., 1994; Arando et al., 1994; Coull, 1994] и другие метаболические последствия введения в организм этанола. Из сказанного следует, что фармакологическая коррекция Течения к алкоголю может осуществляться посредством воздействия на различные биохимические процессы, протекающие в разных тканях, однако, естественно, на такие, которые играют существенную роль в формировании алкогольной зависимости. Возникает закономерный вопрос о значимости отдельных биохимических процессов для развития зависимости от этанола и, естественно, адекватных методах их выявления. Очевидно, что для этого недостаточно обнаружить сам факт влияния этанола на тот или иной биохимический параметр. В этом случае необходимо установить наличие причинно-следственной связи между изменением изучаемого параметра и соответствующим изменением алкогольной мотивации. В этом смысле наиболее целесообразным представляется изучение обменных процессов, связанных с феноменом предпочтения этанола животными и предрасположенности к его потреблению у человека.
В настоящее время можно считать установленным, что феномен предпочтения этанола животными и предрасположенность к его потреблению у людей, равно как этнические и индивидуальные различия в реакции на алкоголь связаны с интенсивностью обмена этанола в организме [Островский Ю. М. и др., 1988; Гриненко А. Я. и др., 1993; Усатенко М. С. и др.,
Печеночные клетки перерабатывают биологически активные вещества, поступающие из веточек печеночной артерии (АН) и терминальных веточек портальной вены (VPT). После того
как кровь смешивается в канальцах (ацинарных синусоидах), которые окружают клетки в зоне 1, она (кровь) проходит через зону 2 в зону 3 и затем оттекает по системе веточек печеночной вены (VH). Желчь, секретируемая печеночными клетками, выводится через желчевыводящие протоки в желчный проток (DC)
1991, 1996; Lieber, 1994]. Внутриклеточная концентрация этанола и аце-тальдегида в основном определяется активностью алкогольдегидрогеназы (АДГ; КФ 1.1.1.1) и альдегиддегидрогеназы (АлДГ; КФ 1.2.1.3), локализованных преимущественно в печени. Часть образующегося из этанола аце-тальдегида может избежать обменных превращений в печени и транспортироваться в ток крови, достигая затем клеток мозга. Количество ацеталь-дегида, транспортируемого из печени в ток крови, зависит как от общей активности АДГ и АлДГ, так и от соотношения их активности в печени (рис. 22). В данной главе освещена роль ферментных систем обмена этанола печени для диагностики злоупотребления алкоголем у человека.
Известно, что постановка диагноза «алкоголизм» всегда представляет собой ответственное решение врача, однако в настоящее время такой диагноз основывается главным образом на сведениях, сообщенных о себе пациентом. Вследствие известных причин (моральных, юридических, медицинских) эти сведения нередко искажаются (симуляция или аггравация заболевания). В таких случаях выявление систематического злоупотребления алкоголем с помощью биохимических тестов становится единственным объективным способом постановки диагноза болезни [Панченко Л. Ф. и др., 1982; Усатенко М. С. и др., 1984, 1991, 1996; Успенский А. Е., 1986;
Lamisse et al., 1994]. Таким образом, поиск надежных биохимических критериев систематического употребления алкоголя представляет собой актуальную задачу современной наркологии и биохимии.
4.1. БИОХИМИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯТЫ
СИСТЕМАТИЧЕСКОГО УПОТРЕБЛЕНИЯ ЭТАНОЛА
Поиск биохимических маркеров хронического употребления алкоголя, проведенный за последние 30 лет, позволяет сделать весьма неутешительный вывод о том, что ни один биохимический тест, взятый в отдельности, не является достаточно надежным для диагностики алкоголизма [Бокий И. В. и др., 1985; Бородкин Ю. С. и др., 1985, 1988; Петрова М. А. и др., 1991; Усатенко М. С. и др., 1984, 1991; Успенский А. Е., 1986; Chan, 1990; Lieber, 1994]. Вместе с тем, одновременное использование нескольких биохимических показателей может служить вспомогательным критерием для объективной диагностики этого заболевания [Усатенко М. С. и др., 1984, 1996; Успенский А. Е., 1986; Chan, 1990]. В таблице 52 приведены данные по изучению биохимических коррелят хронического употребления алкоголя с краткой характеристикой диагностического значения каждого из представленных показателей.
Видно, что биохимическая диагностика алкоголизма основана, главным образом, на измерении активности ферментов в сыворотке крови. Следует отметить, что в плазме крови отсутствует собственная система синтеза белков, т. е. ферменты поступают в плазму крови из различных органов, тканей или эритроцитов. Для диагностических целей в сыворотке крови обычно измеряют активность 4)ерментов, главным источником которых является печень: у-глутамилтрансферазы (ГГТ), аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), алкогольдегидрогеназы (АДГ), альде-гиддегидрогеназы (АлДГ) и других. Активность гепатоспецифических ферментов в крови под влиянием этанола возрастает. В то же время, достаточно информативным может быть исследование в крови больных алкоголизмом активности таких ферментов, источником которых служит не только печень, но и другие ткани, в частности мозг, скелетные и сердечная мышцы.
В организме млекопитающих этанол окисляется до ацетальдегида и далее до уксусной кислоты. Эти ферментативные реакции протекают преимущественно в печени, где метаболиэируется 75—95% всего поступившего в организм этанола [Островский Ю. М. и др., 1988]. Затем уксусная кислота переводится в активированную форму посредством образования ацетилко-энзима А и включается в цикл Кребса или участвует в синтезе жирных кислот. Эти превращения уксусной кислоты происходят не только в клетках печени, но и в других тканях.
Как уже отмечалось в главе 1, окисление этанола в ацетальдегид катализируют, главным образом, три ферментные системы.
- Алкогольдегидрогеназа (АДГ) катализирует реакцию:
СзНэОН + НАД»<=> СНзСНО + НАДН + Н^
В этой реакции подвергается превращению около 90% всего этанола, поступившего в печень.
- Микросомальная этанолокисляющая система печени [Lieber, 1983, 1994] связана с мембранами эндоплазматического ретикулума и катализирует реакцию:
С^ОН + НАДФН + IT + О, -> СНзСНО + НАДФ» + 2Н;,.
В этой системе метаболизируется около 10% всего этанола. Принято считать, что она активируется при поступлении больших количеств этанола [Мансурова И. Д., Олимова С. О., 1985; Ekstrom et al., 1986]. С этим положением согласуется тот факт, что величина константы Михаэлиса Км для. микросомальной этанолокисляющей системы приблизительно в 10 раз боль-ше, чем для АДГ [Ekstrom et al., 1986].
- Каталазо-пероксидазная система катализирует реакцию:
С^ОН + H^O, -> СН,СНО + 2Н20.
При обычных условиях, т. е. когда скорость этой реакции лимитируется? количеством перекиси в данной системе, окисляется приблизительно 2% всего] этанола [Панченко Л. Ф. и др., 1987]. ^
Дальнейшее превращение ацетальдегида СНзСНО в уксусную кислота,-СНзСООН осуществляется, в основном, НАД-зависимыми альдегиддегидурогеназами (АлДГ) печени [Lieber, 1988, 1994]: СНзСНО + Н:,0 + HAД+ -» СНзСООН + НАДН + Н^ 11
Лишь небольшое участие в обмене ацетальдегида принимают другниЦ ферменты: ксантиноксидаза, альдегидоксидаза, карбоксилаза и альдолаз^ [Панченко Л. Ф. и др., 1987)
Следует отметить, что микросомальной этанолокисляющей системе пй| чени и каталазе пероксисом в последние годы было посвящено большое чис.щ1э| исследований, но они лишь укрепили представления о том, что алкогольде»;;
гидрогеназная и альдегиддегидрогеназная реакции являются главным путем обмена этанола в печени [Панченко Л. Ф. и др., 1987; Островский Ю. М« и др., 1988; Усатенко М. С., 1991, 1996]. ^
Основные метаболические последствия потребления этанола можно обобщить следующим образом: 1) образование в клетке дефицита НАД, избыточного количества НАД-Н:, и как следствие резкая диспропорция в окислительно-восстановительных процессах; 2) образование высокотоксичного ацетальдегида; 3) насыщение алкоголь- и альдегиддегидрогеназ этанолом Ц ацетальдегидом, отвлечение этих ферментов от нормального метаболизма эндогенных субстратов, содержащих спиртовые и альдегидные группы; 4) накопление избыточных количеств ацетата, что наряду с избытком НАД^Н^ приводит к усиленному образованию жирных кислот и холестерина [Успенский А. Е., 1986].
Каждый из этих биохимических сдвигов непосредственно связан с функционированием биферментной системы АДГ-АлДГ (рис. 23). Одно из важнейших следствий этой системы в условиях нагрузки этанолом — образование больших количеств ацетальдегида, 95% которого вырабатывается и окисляется в печени [Jomvall et al., 1988]. Ацетальдегид, будучи высокотоксичным и химически реактивным соединением, решающим образом влияет на развитие таких проявлений хронической алкогольной интоксикации, как зависимость, цирроз печени, кардиомиопатия, и многих других поражений органов и тканей [Eriksson, 1982; Ylikahari, Eriksson, 1985; Jomvall et al., 1988].
Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что основным фактором, от которого зависит количество ацетальдегида, переносимого из печени в ток крови, является соотношение активности АДГ, катализирующей образование ацетальдегида, и АлДГ, катализирующей его окисление.
можно бесплатно использовать для подготовки статьи, реферата, диссертации, читать онлайн или скачать.
Комментарии: